摘要
特异型高危型HPV持续感染是导致宫颈癌和癌前病变的主要原因。虽然HPV-16/18型与70%以上的宫颈癌相关，但随着宫颈癌疫苗的广泛接种，HPV-16/18型在各年龄段的感染率均有下降，而疫苗未覆盖的其他HR-HPV的感染率上升，且这些非16/18HR-HPV在宫颈病变中起着重要作用。2019年ASCCP指南的风险评估基于HPV DNA检测的结果，提出个性化、基于风险的临床管理策略。
来自福建医科大学附属福建省妇幼保健院的孙蓬明教授团队发表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2023年第1期了Clinical Significance of Extended High-Risk Human Papillomavirus Genotyping and viral load in cervical cancer and precancerous lesions，总结了拓展HR-HPV基因分型和病毒载量在宫颈上皮内病变和宫颈癌的研究情况，有助于指导临床实践。
引言
宫颈癌是女性第四大常见恶性肿瘤，威胁着全球女性的健康。特异型高危型HPV（HR-HPV）持续感染是导致宫颈癌和癌前病变的主要原因。国际癌症研究机构（IARC）公布了14种HR-HPV的基因分型：HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66和68。ICO/IARC统计了来自全球有无宫颈病变的女性感染特异型HPV的比例（图1）。其中，HPV-16是HR-HPV最常见的类型，50%以上的CIN3+病变与HPV-16感染有关，紧随其后的是HPV-31和HPV-18型感染。
随着全球HPV疫苗计划的实施使得HPV-16/18型感染比重逐渐下降，而其他高危型如HPV52、58型的分流效价将相对增加。在宫颈高级别病变中，其他HPV亚型如31、33、52、58型比18型更常见。基于现有筛查策略存在一定程度的不统一性，如细胞学阅片技术或HPV阳性患者的随访争议，导致漏诊风险及门诊量负担重的问题。同时，长期随访已使患者产生过度担忧罹患宫颈癌的心理。
因此，拓展HR-HPV基因分型在宫颈癌筛查中作用日益突出。而这些非16/18型HR-HPV感染的致病风险、处理、预后该如何评估，能否对非16/18型HR-HPV进一步分层？该文章综述了拓展HR-HPV基因分型在风险分层方面存在的差异，有助于更好地指导临床工作。图片
Figure 1:在有无宫颈病变的女性中，比较全球最常见的十种HPV致癌类型。统计数据来自加泰罗尼亚肿瘤学研究所(ICO)和国际癌症研究机构(IARC)创建的特定数据库（www.hpvcentre.net）。
研究发现HR-HPV基因型在不同国家、不同的研究人群有着不同的分布模式。HPV -52、16、58和18型可能是亚洲国家最常见的HPV基因型。从ICO/ IARC收集的中国女性HPV相关的统计数据，发现在宫颈细胞学正常、宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌中，特定类型的HPV患病率也各不相同（图2）。
WHO/ICO（全球HPV信息中心）发布的关于中国宫颈癌前高度病变排名前10位HPV型别的分布，可以看到中国人群最常见的致病HPV基因型分别是HPV-16,52,58,33,18,31型。在高级别宫颈病变中，HPV-31, 33, 52, 58型比18型更常见。此外，HPV52和58型也是宫颈癌标本中常见的基因型，与宫颈癌的发生发展有很强的相关性。为此，拓展HR-HPV基因分型具有更好的风险预测和临床管理价值。
Figure 2:中国有无宫颈病变女性中最常见的十种HPV致癌类型。统计数据从ICO/IARC HPV信息中心获得（www.hpvcentre.net）。
HR-HPV基因分型对细胞学异常患者宫颈病变的风险评估
2015年SGO/ASCCP将HR-HPV检测推荐用于≥25岁人群宫颈癌的初筛，对非16/18型 HR-HPV阳性妇女进行基于细胞学的风险分流。因此，临床科研工作者通过对宫颈癌的大规模流行病学数据研究确定了不同的HPV基因型对宫颈病变的影响，发现HPV-31、33、52和58型感染可能导致更高的HSIL发生率。
Ruan等人针对福建省宫颈病变筛查队列的10183名妇女，分别以CIN2+、CIN3+为观察终点，评估四种宫颈癌筛查策略效能，得出以HR-HPV进行初筛，A9组（A9组为HPV-16, -31, -33, -35, -52, 和-58）HPV阳性的女性直接进行阴道镜检查，而非A9组的HPV阳性的女性使用细胞学进行分流作为最优策略，该策略用于检测CIN3+的敏感性高达89.85%。
Ronco 等人针对四项欧洲随机对照试验的随访研究提出：与细胞学相比，以 HPV 为基础的子宫颈癌筛查策略对预防浸润性子宫颈癌可提高 60%~70%。关于子宫颈癌筛查几个重要的临床试验如 ATHENA和 Kaiser Permanente 试验，也佐证了HPV检测作为宫颈初筛的意义。
2019年ASCCP指南的风险评估是基于HPV DNA检测的结果，通过单独HPV初筛或HPV检测与宫颈细胞学的联合筛查，提出“基于风险”的推荐诊疗方案：既往筛查和此次筛查结果，当前发生CIN3+ 的风险在4.0%以上者，建议进行更频繁的监测、阴道镜检查和治疗；而对风险较低的患者可以推迟阴道镜检查，进行更长时间的随访监测，当风险足够低时，再回到常规筛查随访（Figure 3）。
拓展HR-HPV基因分型有助于检测与CIN2+病变相关的特定HR-HPV类型的持续性感染。此外，明确HR-HPV基因分型信息，可以评估特定地区HR-HPV类型的流行病学分布及当地HPV疫苗接种活动的影响，从而有助于制定科学的宫颈癌筛查政策。
Figure 3:“基于风险”的推荐诊疗方案。风险-行动阈值是通过临床试验、高质量的观察性研究和医疗记录数据建立的。根据目前的检测结果和既往病史(HPV和细胞学、生物标志物、筛查史、疫苗接种史等变量)，计算CIN2+/CIN3+的风险，提出基于风险的管理建议。
HR-HPV基因分型对宫颈病变治疗后的指导价值
HPV阳性是疾病复发和进展的最强预测因子。Zhang等使用拓展HR-HPV基因分型预测CIN2+病变患者治疗后的残留和复发情况。4年随访后发现特异类型HR-HPV感染在CIN2+术后病灶残留及复发的累积发病风险和风险比最高。以CIN2+和CIN3+为随访终点的队列研究表明，特异性HPV基因分型的敏感性（84.62%/89.28%）高于细胞学检测方法（60.42%/62.16%）。因此，特异型HR-HPV基因型的随访可为CIN2+病变患者术后随访提供可靠的临床参考价值。
HR-HPV病毒载量对宫颈病变的风险评估
HPV载量与宫颈病变的关系目前尚有争议。Hesselink等基于人群的子宫颈病变筛查队列研究，得出HPV-16/18/31/33病毒载量对CIN2+或CIN3+的风险分层没有附加价值。然而，有研究也表明宫颈病变中HR-HPV载量可能与持续HPV感染同样重要。Wu等人的研究证实，HPV-16载量随着宫颈病变级别的增加而增加，在宫颈癌致病中起主导作用。虽然HPV-18载量在癌前病变中较低，但在癌症中呈上升趋势。
有趣的是，其他HR-HPV基因型的病毒载量表现出与HPV-18相反的趋势。对于细胞学诊断正常、ASC-US或LSIL的女性，HPV载量的增加与CIN2/3的风险显著相关，如HPV-31、35、52、58型病毒载量每增加1个单位，患CIN2/3的累积风险也随着增加。
我们研究团队经过为期4年余随访福建省≥20岁女性到医院机会性筛查及社区系统筛查的人群，也明确了HPV基因分型结合定量检测在宫颈病变筛查中的价值，结果显示：HPV-16/31/33/52/58型病毒载量与宫颈病变严重程度呈正相关，病毒载量越高，发生≥HSIL风险越高，而HR-HPV-18，45，56和59和其他高危型HPV的病毒载量尚未发现与宫颈病变级别的相关性。
这些调查结果支持HR-HPV阳性妇女，尤其是A9型阳性的妇女，使用病毒载量进行分流。通过获取特异基因型的最佳病毒载量，可作为宫颈病变（≥HSIL）筛查的临床截断值，这种HPV分型结合定量检测，可以提升筛查的特异性，更及时发现病变并进行管理，减少漏诊或误诊，节省医疗资源，有望成为一种不依赖于细胞学分流的新的客观筛查模式。
HR-HPV病毒载量对宫颈病变治疗后的指导价值
Kang等人对HPV病毒载量在宫颈癌患者(IB-IIA期)行根治性子宫切除术后的预后价值进行评估，结果表明HPV载量可能对疾病预后评估没有帮助。然而，通过术前HR-HPV病毒载量对宫颈高级别病变治疗后病变复发或残留进行预测评估，Chen等人的研究结果发现除了HPV-31/33，术前HPV-16/52/58病毒载量高的患者，宫颈病变残留的危险性显著增加。该研究对患者术后随访具有参考意义，术前HR-HPV载量与宫颈高级别病变的术后残留有关，可以作为高级别宫颈病变术后预测病变残留的指标，进一步提高术后的管理水平。
高危型HPV检测用于筛查的局限性
虽然HR-HPV基因分型检测的有效性已被临床试验证实，但其仍存在一定的局限性。有研究系统评估了美国多个癌症登记处的777个宫颈癌组织，在91%的病例中检测到HPV DNA，换句话说，近10%的宫颈癌患者HPV检测为阴性。与这些结果一致，Chen等开展的一项评估中国HPV感染率与宫颈腺癌相关性的多中心回顾性研究报告称，在74.5%的宫颈腺癌样本检测出HPV DNA，表明宫颈腺癌并非全是与HR-HPV相关。
此外，宫颈腺癌特殊病理类型（微偏腺癌、透明细胞腺癌、浆液腺癌、子宫内膜样腺癌）的HR-HPV大多为阴性。该病因尚存争议。当然，检测结果可能存在很多假阴性，假阴性可能是由于HPV潜伏感染、组织学分类错误、非高危HPV感染、靶向片段缺失和HPV检测方法等因素造成。因此，我们坚信HR-HPV感染是宫颈癌的一个重要致病因素，但不是唯一的致病因素。根据2019 年 ASCCP 更新的管理指南中，将筛查患者的分流从基于结果的管理更改为以风险为基础的管理，在风险模型的评估中，细胞学检查结果仍占有相当重要的地位。
结论
宫颈癌筛查策略在从以细胞学初筛为主，到细胞学与HPV的联合筛查，再到以HPV检测结果为基础的基于风险的管理策略进行转变，在宫颈癌的筛查策略中HPV基因分型将发挥越来越重要的作用。特定的HR-HPV全基因分型及定量检测可能为ASC-US和LSIL妇女在治疗和随访决策方面提供指导。通过进一步开展探索性研究，力争明确各类检验手段的应用指征及适宜人群，尤其是针对不足以充分开展子宫颈癌筛查条件的地区，制定更精确的临床行动阈值指南。
编译：苏萍萍
本文内容来自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第三卷第一期发表的“Clinical Significance of Extended High-Risk Human Papillomavirus Genotyping and viral load in cervical cancer and precancerous lesions.”
DOI：10.1016/j.gocm.2023.01.001
引用格式：Su PP, Ma JC,Yu LR,et al. Clinical Significance of Extended High-Risk Human Papillomavirus Genotyping and viral load in cervical cancer and precancerous lesions. Gynecol Obstet Clin Med.2023;3(1).in press.
原文摘要：
2022
