《妇瘤新视野》栏目是由首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科吴玉梅教授团队与妇产科在线合作推出的精品妇科肿瘤栏目，以典型、疑难或少见的妇科肿瘤疾病的诊断治疗分析为切入重点，串联起相关知识点，将妇科肿瘤疾病的诊断治疗进展与广大读者分享，开阔临床医生视野，提高临床诊疗能力。
神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞且具有侵袭性的恶性肿瘤，它可存在于多种器官中，包括消化道、胰腺、肺部等。根据分化程度的好坏，可将其分为分化好的典型类癌（G1）和非典型类癌（G2-G3），以及分化差的小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。发生于女性生殖道的神经内分泌癌较为罕见，约占宫颈恶性肿瘤的1%~1.5%[1]，以小细胞神经内分泌癌多见。宫颈神经内分泌癌（Neuroendocrine Cervical Carcinoma，NECC）恶性程度高，预后差，大部分NECC患者在诊断时即有脉管癌栓，甚至淋巴结转移，患者的5年生存率远低于同期别的宫颈鳞癌及腺癌人群[2]，但由于NECC占宫颈恶性肿瘤的比例很低，对其治疗的大部分数据来自于病例报道及荟萃分析，使得NECC患者的治疗缺乏规范化。
作者：胡晓頔（首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科）
审校：吴玉梅（首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科）
NECC患者的免疫组化标记物包括突触素（SYN）、嗜铬颗粒（CHG）、CD56、N-CAM以及神经特异性烯醇化酶（NSE）。至少两项及以上免疫组化标志物染色阳性，即可诊断为NECC。SYN及CD56是其中最为敏感的标志物；NSE不仅能表达于NECC患者的肿瘤细胞中，也表达于大部分患者的血清中，因此可通过检测患者血清中NSE的含量作为患者治疗后随访的指标之一。另外，与宫颈鳞癌相同，在大多数NECC患者中也能检测到高危型HPV DNA复制，主要的亚型为16型及18型，提示预防性接种HPV疫苗也能在一定程度上预防NECC的发生[3]。
由于NECC发病率低，无法开展前瞻性临床试验，因此既往NECC患者多采用综合宫颈鳞癌及肺小细胞神经内分泌肿瘤的治疗方案。近年来，随着NECC纳入病例逐渐增加，国际上也推出了相应的诊疗常规和诊治规范。2011年，美国妇科肿瘤学会（SGO）发布了针对NECC患者的管理策略，推荐依托泊苷联合以铂类为基础的化疗[4]。2014年，美国妇科肿瘤协会（GCIG）也推荐对于早期NECC患者采取根治性手术，对于晚期患者采取放疗联合化疗或依托泊苷联合顺铂为主的系统性治疗[5]。
2021年美国NCCN指南也新增了对NECC的讨论，指南强调所有期别的NECC患者均不推荐保留生育功能，早期患者采取手术治疗，晚期患者采取放射治疗，其中局部晚期的IB3和IIA2期患者不推荐根治性手术治疗，但可以考虑新辅助化疗后切除子宫，术后再同期放化疗，且不论是首选手术或首选放疗，治疗后所有患者均推荐补充全身治疗[6]。
一项2016年发表的研究纳入1998年至2011年间127332例来自美国国家癌症数据库（NCDB）的宫颈癌患者，其中包括1896例（1.5%）NECC患者。该研究分析了NECC患者的一般情况及预后。结果发现，NECC患者较其他病理类型的宫颈癌患者更年轻，大多就诊时即有远处转移。相比于宫颈鳞癌，同期别的NECC患者在根治性手术后接受放疗及化疗者更常见（P<0.05），且不论任何期别，与宫颈鳞癌相比，NECC患者的死亡风险更高（IB-IIA期HR=2.96，95%CI 2.48~3.52；IIB-IVA期HR=1.7，95%CI 1.45~1.99；IVB期HR=1.14，95% CI 0.91~1.43）[7]。
另一项2018年发表在BMC Cancer杂志的荟萃分析纳入了112篇NECC相关研究报道的3538例患者，总结出NECC患者的治疗方案主要有两种，一种是根治性手术联合化疗（42/48项研究），包括新辅助化疗及术后补充化疗；另一种是放射治疗（15/48项研究），包括单纯放疗、放疗联合化疗以及放疗后再化疗。荟萃分析中没有提及标准的化疗方案，最常用的化疗方案（24/40项研究）为依托泊苷联合顺铂（EP）。但总体上看，不管采用何种治疗方案，NECC患者的预后差，平均无复发生存期（RFS）为16个月，总生存期（OS）为40个月[8]。
2020年我国也发表了相关研究，有医生总结了1981年至2014年就诊于厦门大学附属第一医院的503例小细胞NECC患者。FIGO分期I~IV期的患者占比分别为37.6%、21.5%、18.9%及22%。其中近一半（45.9%）患者接受了根治性手术，另一半（54.1%）患者接受了根治性放疗。手术组与放疗组的5年肿瘤特异生存率（CSS）分别是50%及27.9%（P<0.001），5年总生存率（OS）分别为57.8%及29.6%（P<0.001）。同时研究发现，行手术治疗的I期患者的CSS及OS要明显优于放疗组，II-IV期患者手术组与放疗组的CSS及OS无明显差异，提示早期患者手术治疗的效果可能优于放疗[9]。
参考文献
1. Gadducci A, Carinelli S, Aletti G. Neuroendrocrine tumors of the uterine cervix: a therapeutic challenge for gynecologic oncologists [J]. Gynecol Oncol, 2017, 144: 637-646.
2.Burzawa J, Gonzales N, Frumovitz M. Challenges in the diagnosis and management of cervical neuroendocrine carcinoma [J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2015, 15: 805-810.
3. Wang HL, Lu DW. Detection of human papillomavirus DNA and expression of p16, Rb, and p53 proteins in small cell carcinomas of the uterine cervix [J]. Am J Surg Pathol, 2004, 28: 901-908.
4. Gardner GJ, Reidy-Lagunes D, Gehrig PA. Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract: a Society of Gynecologic Oncology (SGO) clinical document [J]. Gynecol Oncol, 2011, 122: 190-198.
5. Satoh T, Takei Y, Treilleux I, et al. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for small cell carcinoma of the cervix. Int J Gynecol Cancer, 2014, 24: S102-S108.
6. NCCN Guidelines Version 1. 2022 [s]. Panel Members - Cervical Cancer. https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf
7. Margolis B, Tergas AI, Chen L, et al. Natural history and outcome of neuroendocrine carcinoma of the cervix [J]. Gynecol Oncol, 2016, 141 (2): 247-254.
8. Tempfer CB, Tischoff I, Dogan A, et al. Neuroendocrine carcinoma of the cervix: a systematic review of the literature [J]. BMC Cancer, 2018, 18 (1): 530.
9. Lin LM, Lin Q, Liu J, et al. Prognostic factors and treatment comparison in small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix based on population analyses [J]. Cancer Med, 2020, 9 (18): 6524-6532.
吴玉梅，主任医生、二级教授、博士生导师，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科主任。
学术兼职：中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长。
擅长领域：致力于妇科肿瘤临床、科研和教学工作。
主要研究方向：宫颈癌放射敏感及放射抵抗机制、妊娠合并宫颈病变的筛查策略、妇科恶性肿瘤的预防。
科研成果：发表妇科肿瘤相关SCI论文30余篇，中文核心期刊论文100余篇；主持国家基金、省科技重点研发项目等多项，获省部级科技奖3项，国家发明专利1项。
个人荣誉：全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
胡晓頔，在读医学博士，师从吴玉梅教授，现就职于首都医科大学附属北京妇产医院，多年来从事妇科肿瘤临床工作，熟悉妇科常见良恶性肿瘤的诊治；发表核心期刊多篇，参与完成市科委重大项目、首发专项等多个课题，参与多项妇科肿瘤相关GCP临床试验。
吴玉梅教授妇科肿瘤知名专家团队简介
首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科是国家重点科室，每年诊治妇科恶性肿瘤患者上千例，拥有北京市唯一的妇科肿瘤临床及组织样本库。是全国少数可进行手术、放疗、化疗、靶向及免疫等综合性治疗的科室。目前拥有多项国际及国家临床试验进行中。
吴玉梅教授从事妇科肿瘤临床工作30余年，致力于妇科肿瘤如宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等疑难杂症相关研究，擅长宫颈癌及癌前病变、子宫恶性肿瘤、卵巢良恶性肿瘤以及妊娠期合并妇科肿瘤的诊断及治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等；现兼任中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长等职务，国务院特贴专家；主持国家级、省部级等多项课题；出版专著2部，发表学术论文100余篇发表SCI 文章30余篇，多次获得妇幼健康科技成果奖和华夏医学科学技术奖；获得的个人荣誉包括全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
吴玉梅教授领衔的妇科肿瘤知名专家团队，成员有主任医生、副主任医生、主治医生、住院医生10余名，以及博士、硕士研究生20余名，致力于各种妇科肿瘤及疑难病例的临床、教学及科研工作。
2022
