全世界每年约50万妇女罹患宫颈癌，超过30万人死亡，高危人乳头状瘤病毒（hrHPV）持续感染是致病的元凶，大约90％的宫颈癌发生在筛查不足和HPV疫苗接种欠缺的中低收入国家。在高收入国家，30年来随着筛查的推广普及，宫颈癌的发病率和死亡率已降低一半以上，由于涉及根治性手术与放化疗，宫颈癌的疗效取决于临床期别和当地的医疗资源，保留生育功能的保守性手术已成为早期低危患者的标准治疗，随着放疗技术的不断进步，如适形调强放疗，宫颈癌的疗效不断改善，并发症明显减少，但转移或复发患者总体预后仍然很差，抗血管内皮生长因子药物贝伐单抗可延长总生存期达12个月以上，与其他实体瘤类似，免疫治疗的初步结果显示出可期的前景。

 

前言


宫颈癌位居全球女性恶性肿瘤第四位，2015年大约27万例患者死亡，其中90％发生在中低收入国家（LMIC），死亡率是发达国家的18倍。hrHPV感染是宫颈癌的元凶，HPV疫苗接种和筛查是有效的预防策略。尽管在过去的十年间，宫颈癌的预防、筛查、诊断和治疗方面都取得了很大进步，但其结局在全球范围内差异很大。本次会议的重点在于：宫颈癌的流行病学、病理生理学、诊断和治疗等方面，会议还涉及一些重要的临床试验，讨论了相关疑难问题。


流行病学


2018年全球宫颈癌新发病例约569847例，死亡311365例，高收入国家由于疫苗接种和筛查的普及，在过去30年间宫颈癌的发病率和死亡率减少了一半以上，中低收入国家有所增加或稳定。在高收入国家2012年宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第11位（9.9/10万），死亡率居第9位（3.3/10万），而中低收入国家宫颈癌发病率居第2位（15.7/10万），死亡率居第3位（8.3/10万），在非洲和拉丁美洲宫颈癌是女性癌症特异性死亡的最主要原因。高收入国家女性宫颈癌发病的终生风险为0.9％，死亡风险为0.3％，而在中低收入国家分别为1.5％和0.9％。


在美国，宫颈癌发病的中位年龄为47岁，35岁以下者占50%；而2004-2012年间南非40-49岁发病的女性占25％，年龄相关死亡率逐渐增加，50岁以上死亡者占70％，一项基于人口的调查显示7年间宫颈癌新发病例接近7万例，年龄越大期别越晚（晚期患者中21-34岁者占16.53％，70岁以上者占42.44％）。


宫颈癌危险因素


宫颈癌中鳞状细胞癌最常见，约占70％，其次是腺癌，占25％。hrHPV持续感染几乎导致所有宫颈癌的发生，其它危险因素还有：


初次性生活过早

多个性伴侣或高风险性伴侣

免疫抑制（例如器官移植后或HIV免疫缺陷）

性传播感染史，HPV相关外阴或阴道不典型增生病史

未接受筛查（占子宫颈癌发病的2/3）


吸烟 欧洲前瞻性癌症和营养队列研究发现吸烟是宫颈癌前病变和宫颈癌的主要危险因素，调整HPV状态后，吸烟状况、持续时间和吸烟量与重度不典型增生和癌症风险增加有关，戒烟可使其风险降低2倍。


HIV感染 超过70％HIV感染病例发生在撒哈拉以南的非洲地区，早期HIV感染者（13-18岁）HPV感染的风险增加，罹患宫颈癌的风险增高，且HIV阳性者宫颈癌发病年龄提前（15-49岁）。尽管采用抗逆转录病毒疗法治疗艾滋病有一定疗效，但对宫颈癌发病率并没有影响，且HIV为宫颈癌的治疗带来特有的困难，如：宫颈癌和HIV相互作用导致T细胞功能障碍和中性粒细胞减少，在全身治疗期间，潜伏的病毒可被激活，非癌淋巴结病变常导致宫颈癌分期困难，HIV相关血小板减少症也可增加手术和化疗的并发症。


宫颈癌的一级预防


宫颈癌的一级预防依赖于HPV疫苗接种，二价和四价HPV疫苗于2006年上市，预防HPV16/18感染，疗效超过90％，6年的观察研究证实：16-26岁的年轻女性接种九价疫苗安全有效，目前正在推广中。在HPV疫苗广泛接种的国家，由于HPV感染与宫颈癌发病有较长的潜伏期，在短时间内实现宫颈癌发病率的大幅下降是不现实的。澳大利亚第一个推行国家HPV疫苗接种计划，自2007年开始普遍接种Gardasil四价HPV疫苗，12、13岁女孩和男孩HPV疫苗接种率超过70％，实施3年后18岁以下女性HSIL发生率减少了38％。研究发现疫苗覆盖率达50％的国家，HPV 16/18感染率可减少70％，提高HPV疫苗接种率可确保群体免疫力，这对达到HPV疫苗接种群体效应至关重要。一项针对美国90多万名女性的调查发现2014年17岁以下女孩HPV疫苗接种率不足50％，而中低收入国家疫苗计划更是令人堪忧，受到成本、青少年健康平台缺乏、文化挑战和难以接触目标人群等众多因素的影响。


宫颈癌的二级预防


Pap涂片是最原始的宫颈癌筛查方式，4项欧洲随机对照试验证实HPV初筛较细胞学筛查更加有效，能够提供更好的保护。加拿大的一项随机试验结果显示：19000名女性采用HPV初筛在48月使CIN3阳性率显著降低。


中低收入国家宫颈癌筛查方案的基本要素：

筛查计划实施前的政策制定 包括确定筛查人口，有组织筛查或机会筛查，财政支持，具体筛查方法。

确定筛查人群 制订详细的筛查步骤，阳性结果的处理，筛查数据与人口信息的汇总，筛查群体的追踪和随访。

卫生系统的基础设施 要求训练有素的执行团队（医生，护士和社区卫生工作者），筛查提醒，细胞学收集和分析系统，管理机构的运作，消耗品的库存管理

监测 建立监测和评估框架，监测计划以评估绩效并改进筛查

研究实施 筛查计划的评估策略，确定筛查年龄和间隔时间，确定高危人群，提高筛查计划的参与度（了解影响参与度的障碍和促进因素）。


宫颈癌的临床表现


早期宫颈癌通常没有症状，仅在筛查或妇科检查后确诊。常见的症状有接触性出血或异常子宫出血，晚期可有阴道大量恶臭分泌物，而下肢水肿、腰痛和坐骨神经痛三联征提示骨盆侧壁受累，阴道漏尿或漏便则意味着膀胱和直肠侵犯。


诊断 确诊需要宫颈活检组织病理学，需要仔细检查宫颈和阴道，尤其是当病灶微小或位于宫颈管时，宫颈外观可能正常，必要时需要阴道镜检查或Leep锥切，晚期宫颈癌可出现盆腔、主动脉旁、纵隔、锁骨上和腹股沟淋巴结转移。


分期 参照国际妇产科联合会（FIGO）分期标准(不再罗列—编者注)，准确的分期对于制定治疗计划、判断预后以及临床研究都至关重要。


FIGO宫颈癌分期依据：


体格检查 妇科检查 包括双合诊和三合诊；警惕远处转移 注意腹股沟和锁骨上淋巴结的触诊


宫颈活组织检查 阴道镜检查及活检，颈管搔刮术，宫颈锥切术


内镜检查 宫腔镜检查，膀胱镜检查，直肠镜检查，并对可疑病变活检


影像学研究 静脉肾盂造影，评估尿路梗阻；胸部X线和骨转移摄片，或CT/MRI替代检查，手术与影像学检查评估腹主动脉旁淋巴结转移的价值尚存争议，回顾性研究发现通过手术预先评估腹主动脉旁淋巴结状态准确可靠，与传统的临床分期相比，手术病理分期不增加并发症发生的风险，对预后有帮助；一项荟萃分析（包括72项研究，5042例宫颈癌患者）显示：PET-CT检测淋巴结转移的灵敏度为75％，特异度为98％，优于MRI（灵敏度为56％，特异度为93％）和CT（灵敏度为58％，特异度为92％）；另一项综述（包括4项研究，136例患者）分析发现PET-CT检测腹主动脉旁和盆腔淋巴结的灵敏度分别为84％和79%，特异度为95％和99％，但这些检查在中低收入国家却无法实施。


宫颈癌的手术治疗


IA1期宫颈癌淋巴结转移的风险小于1％，有生育愿望的女性可行宫颈锥切术，否则可行筋膜外子宫切除术；IA2期宫颈癌淋巴结受累的风险高达8％，标准的治疗是根治性子宫切除术+双侧盆腔淋巴结切除术，根治性手术长期并发症的发生率为1/3，包括长期排尿功能障碍、膀胱阴道瘘、淋巴囊肿和闭孔/生殖股神经损伤等，一项单中心前瞻性研究发现下肢淋巴水肿的发生率高达47％；IA2期宫颈癌宫旁转移的风险较低（<1％），改良根治性子宫切除术较为合适，可防止盆腔自主神经破坏，甚至一些作者推荐筋膜外子宫切除+盆腔淋巴清扫术。SHAPE试验（NCT01658930）是正在进行的一项随机对照研究，旨在评估筋膜外子宫切除+盆腔淋巴清扫术的有效性。


IA1期LVSI阳性、IA2期、IB1期（<2 cm直径）年轻女性（<40岁），如果影像学淋巴结阴性、MRI显示无宫颈间质浸润，希望保留生育能力的患者可行根治性宫颈切除术，可采用经腹、经阴、腹腔镜或机器人途径，手术范围包括：切除子宫颈、2-3cm阴道和宫旁组织，成型新宫颈并行环扎术，复发率和放疗相似。复发的危险因素有：病灶偏大、LVSI阳性、组织学少见类型，术后早期流产的风险高达20％，中期流产的风险高于正常人群（9.5％vs 4％），荟萃分析显示200例根治性宫颈切除术后活产率接近70%。


IB1宫颈癌病灶较大者（直径为2~4cm）优选的手术方式是根治性子宫切除术+盆腔淋巴及腹主动脉旁淋巴清扫术，也可采用放疗。目前很少有高质量的研究比较根治性子宫切除术和放疗的疗效，手术的优势在于保留了阴道功能，年轻患者避免了放疗造成的卵巢功能丧失。CONTESSA-NEOCON-F研究旨在解决该类患者新辅助化疗后行保留生育功能手术的可行性。由于卵巢转移的风险很低，45岁以下女性可保留正常卵巢并行卵巢移位，可避免术后辅助放疗造成的损伤。


IB2期宫颈癌的治疗 包括：根治性子宫切除+盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术，术后需要辅助放疗或化疗；盆腔外照射放疗联合阴道近距离放疗后行单纯子宫切除术；或同步放化疗。由于IB2期宫颈癌采用手术治疗复发率高，往往需要辅助放疗，因此一些肿瘤学家主张同步放化疗或同步放化疗后行筋膜外子宫切除术。有证据表明：与辅助放疗或放化疗相比，子宫切除术后辅助同步放化疗可改善局部晚期宫颈癌患者的生存。


IIB~IVA期宫颈癌的治疗 效果取决于当地的放射治疗设施，放化疗是标准的治疗方式。


IA2和IB1期宫颈癌手术治疗进展


子宫切除术可通过经腹或微创手术（腹腔镜或机器人）完成。一项荟萃分析（包括26项非随机对照研究，4013例患者）比较了三种手术途径的治疗效果，发现与开腹手术相比，机器人手术失血量少（中位384.3 ml，95％ CI233.7-534.8），输血少（OR 0.12，95％CI 0.06-0.25），住院时间短（缩短-3.55天，95％CI -5~-2.10），发热少（OR0.43，95％CI 0.20-0.89），伤口感染风险小（OR 0.31，95％CI 0.13-0.73），但手术时间延长（28.8 min，95％CI 2.15-59.74），术中并发症和淋巴结切除数量无差异，腹腔镜手术与机器人相当，没有评估成本效益。


LACC是一项大型III期随机对照试验，比较了早期宫颈癌（1A1期LVSI阳性、1A2和1B1期）腹腔镜或机器人手术与开腹手术的疗效，主要终点是4.5年PFS，631名患者接受随机分组，但该研究提前终止，与开腹手术相比，微创手术复发率较高（HR 4.26，95％CI1.44-12.6，p = 0.009），总生存率差（HR 6.095％CI 1.77-20.3，p = 0.004）。LACC研究结果可能会改变临床决策。此外，对2221名接受根治性子宫切除术的患者进行回顾性队列研究，发现与开腹手术相比，早期子宫颈癌接受微创手术者全因死亡率高（4年生存率8.4% vs 5.8%，HR1.48 95%CI 1.10–1.98）。

前哨淋巴结（SLN）活检是盆腔淋巴清扫术的替代方案，能够识别SLN，减少淋巴清扫术相关并发症。回顾性研究证实SLN 活检假阴性率不足1％，但SLN阴性者预后尚未可知。SENTICOLIII试验（NCT03386734）是一项随机III期临床研究，旨在比较SLN活检和系统淋巴清扫的意义，主要观察终点是PFS和健康相关生活质量，术中使用亚甲蓝染料或吲哚青绿进行SLN活检。


IA2-IB2期患者的辅助治疗


复发的风险因素包括：手术切缘、宫旁浸润和淋巴结转移，如果没有辅助治疗，IA2-IB2期患者复发的风险高达40％，死亡率高达50％。按照Sedlis标准辅助治疗仅为放射治疗，如果病理符合Peters标准建议同步放化疗。


盆腔放疗有利于控制隐匿性转移，如宫旁、阴道和盆腔淋巴结，可采用3D适形调强放疗（IMRT），每天1.8Gy，共25~28天，总剂量为45~50.4Gy。GOG 109研究将根治性子宫切除术后的高危患者（Peter’s 标准）随机分为顺铂放化疗组与单纯放疗组，与放化疗组相比，单独放疗组无论PFS及OS均明显降低（63% vs 80%，HR2.01，P=0.003）（71%比81%，HR 1.96，P=0.007），化疗发挥明显作用。为了进一步明确辅助化疗的作用，正在进行RTOG 0724（NCT00980954）试验纳入淋巴结阳性、宫旁受累或两者并存的患者，比较放化疗后继续化疗两程是否较单纯放化疗有更好的疗效。


I期患者的预后预后因素包括：分期、淋巴结状态、肿瘤大小、宫颈间质浸润深度和LVSI。IB期患者淋巴结阴性者5年生存率为87％，阳性者为73％；对于LVSI阳性，仅3项研究确定其预后意义，25项研究提出质疑；转移淋巴结的数量也很重要，3个或更多阳性淋巴结提示骨盆外转移的风险大，总生存期短。


局部晚期宫颈癌的同步放化疗（IIB-IVA期）该类患者只能选择放化疗，预后较差。对GOG和RTOG进行的13项临床试验进行荟萃分析，发现与单纯放疗相比，放化疗使患者5年生存率提高了6%（HR 0.81，P<0.001）；印度的一项大型前瞻性随机试验包括850例晚期患者，多因素分析显示放化疗可改善IIIB期患者的生存（HR 0.81 95％CI 0·67-0·97，p = 0.03）。


局部晚期宫颈癌的腔内近距离放疗 近距离放疗可使宫颈局部接受高剂量照射，尤其是CT和MRI引导的适形近距离放射治疗（IGABT）能够增加肿瘤的辐射剂量，最大限度保护周围健康组织，治疗2-5周后肿瘤明显缩小。美国的一项大型研究证实接受近距离放疗的晚期宫颈癌患者4年癌症特异性生存率为64％，盆腔放疗者为52％；一项针对IB1至IIIB期宫颈癌患者进行的非随机前瞻性研究发现接受IGABT 治疗者2年局部控制率为70％，而常规近距离放疗为61％（p = 0.001），严重的泌尿系和消化系统并发症明显减少（1％vs 14％，p = 0.027）；正在进行的UCRACE II试验（NCT03210428）旨在评价IGABT与外照射联合治疗的疗效及安全性。


局部晚期宫颈癌的辅助化疗（IIB-IVA期）一项包含515名IIB-IVA期宫颈癌患者的研究将患者随机分为两组：干预组接受顺铂和吉西他滨周疗连续6周，同时行外照射，然后近距离放疗，随后接受两周期顺铂联合吉西他滨化疗，标准治疗组接受顺铂同步放化疗，随后近距离放疗。与标准治疗组相比，干预组3年PFS显著改善（74.4％vs 65.0％, p = 0.029），总生存期和疾病进展生存期均延长（HR 0.68 95％CI 0.49-0.95, p = 0.0224）（HR 0.54 95％CI 0.3-0.79, p = 0.0012），但3-4级毒性多见（86.5％vs 46.3％, p <0.001），但生存改善是由于化疗的作用，还是与放疗同步化疗的作用无法界定，而且毒性较大。OUTBACK研究正在评估同步放化疗后行4个周期卡铂联合紫杉醇化疗能否改善生存。


IB2-IIB期新辅助化疗一项单中心随机试验比较IB2至IIB期宫颈癌患者新辅助化疗后根治性子宫切除术与同步放化疗的疗效，该研究纳入了635名患者（中位随访时间58.5个月），5年PFS新辅助化疗组为69.3％，同步放化疗组为76.7％（HR 1.38 95％CI1.02-1.87, p = 0.038），5年OS为75.4％vs74.7％（HR1.02595％CI 0.752-1.398, p = 0.87），但新辅助化疗疗程数（3程）、铂的选择（卡铂or顺铂）、包含IIA1期患者、未接受近距离放疗使该研究备受质疑，存在的问题还包括：新辅助化疗持续时间和反应情况，IIA期应细分为IIA1和IIA2，术前近距离照射也应列为新辅助治疗等，但该研究结果表明局部晚期宫颈癌患者的标准治疗应为同步放化疗。EORTC III随机临床试验对比新辅助化疗后手术与初始放化疗治疗IB2至IIB期宫颈癌（NCT00039338）的疗效，现已完成招募，预计2019年结题。前瞻性随机III期多中心试验（NCT01566240）计划招募770名参与者评价新辅助化疗（紫杉醇80 mg/m²和卡铂曲线下面积为2，周疗，持续6周）的意义，均接受同步放化疗（外照射和近距离放疗加顺铂化疗共5周），主要终点为OS。


局部晚期宫颈癌的预后 局部晚期宫颈癌预后因素包括：年龄、种族、分期、组织学类型、分级、淋巴结受累和定位、肿瘤体积、体能状态和所接受的治疗。一般来讲，局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后5年总生存率约70％。


转移性或复发性疾病的治疗 宫颈癌复发包括盆腔局部复发或远处转移，局限于盆腔或阴道上段的复发疗效较好，方案取决于既往接受的治疗，接受过放疗的患者可行子宫切除术或盆腔脏器廓清，对于未接受过放疗或不适合手术者可选择放疗。铂为基础的化疗联合贝伐单抗是复发性或转移患者的治疗选择，对于既往接受顺铂化疗的患者卡铂联合紫杉醇可能获益。GOG 240试验采用贝伐单抗联合铂类化疗治疗转移性或复发性宫颈癌患者，与单纯化疗相比，中位OS延长3.5个月（16.8 vs 13.3个月, HR 0.77 95％CI 0.62-0.95）。尽管贝伐单抗可延长晚期疾病患者的生存期，但由于价格昂贵，限制了在中低收入国家的应用。


免疫疗法 基于KEYNOTE-158（NCT02628067）试验结果，PD-1抑制剂Pembrolizumab已获FDA批准治疗晚期宫颈癌，可在化疗期间或化疗后应用；CheckMate358研究应用PD-1抑制剂nivolumab治疗19例晚期宫颈癌患者，客观缓解率为26.3％（95％CI 9.1-51.2），疾病控制率为68.4%；GOG 3016（NCT03257267）EMPOWER-Cervical 1是第一个前瞻性随机III期试验，正在比较复发性、持续性或转移性宫颈癌患者PD-1抑制剂cemiplimab与化疗的疗效。


ADXS11-001（减毒单核细胞增生李斯特菌细菌疫苗-宫颈癌治疗性疫苗）III期临床试验（NCT02853604）正在招募患者，用以高风险、局部晚期宫颈癌的辅助治疗。


BEATcc（NCT03556839）研究旨在比较铂类、紫杉醇联合贝伐单抗和PD-L1抑制剂atezolizumab与铂类、紫杉醇联合贝伐单抗治疗转移性、持续性或复发性宫颈癌的疗效，是一项随机III期临床试验，目前正在招募患者。研究发现HPV靶向自体T细胞治疗转移性宫颈癌患者可达到临床完全缓解，NCT03108495 II期研试验究正在进行中。


争议、不确定和突出的问题


一个悬而未决的问题是放化疗后附加化疗是否能够改善生存，OUTBACK正在着手解决这一难题，RTOG 0724（NCT00980954）旨在关注早期高风险宫颈癌患者根治性子宫切除术后附加化疗的疗效。


IMRT应用于局部晚期宫颈癌的治疗，可适当增加肿瘤区域照射剂量，同时减少对正常组织的辐射，建议有条件的治疗中心开展大型前瞻性研究；TIME-C试验比较了术后IMRT与3D适形放疗的疗效和安全性，发现IMRT可减少急性胃肠道和泌尿生殖系统的毒性。

目前一些临床试验正在探索宫颈癌潜在的生物靶标，如：PI3K/AKT/mTOR途径、Erb-B2受体酪氨酸激酶3（ERBB3）、通过双酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼途径间接靶向调控BCAR4基因的扩增和融合等。


中低收入国家宫颈癌治疗和研究相关挑战 中低收入国家宫颈癌的治疗面临众多挑战，包括经验丰富的医疗人员缺乏，宫颈癌前病变和宫颈癌治疗设备不足，血液制品和麻醉药物短缺，放疗设备落后，地理政治因素等，如战争、环境灾难和卫生设施缺乏。非洲国家由于艾滋病肆虐，宫颈癌患者的治疗困难重重，迄今为止，艾滋病群体宫颈癌相关研究尚属空白。


结论

早期低危宫颈癌患者，保留生育功能的治疗已成为标准治疗，IMRT技术进步使局部晚期患者治疗的相关毒性大大减少，复发和转移性宫颈癌患者免疫疗法具有临床应用前景。在早期患者的手术治疗、局部晚期患者的辅助治疗和姑息治疗方面正在进行一些临床探索，将逐步改善患者的结局。宫颈癌是全球范围内健康巨大差异的代表，大约90％的患者来自中低收入国家，其发病率和疾病特异性死亡率不断增加，最终HPV疫苗接种和宫颈癌筛查能够为宫颈癌的预防提供强大保证。


Paul A Cohen, AnjuaJhingran, Ana Oaknin, et al. Cervical cancer. Lancet,2019; 393: 169-82