《2020 NCCN外阴鳞癌临床实践指南（第1版）》解读

作者：谢玲玲，林荣春，林仲秋

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120

通讯作者：林仲秋，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com

2020年1月29日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新发布了《2020 NCCN外阴鳞癌临床实践指南（第1版）》，该指南只针对鳞癌，不包括外阴其他病理类型如外阴黑色素瘤、腺癌等。本文现对该指南进行简要解读。

 
1  新版指南主要更新

（1）手术方式中删除了“改良广泛外阴切除术”这一名称，更改为“局部广泛切除术”“广泛半外阴切除术”及“广泛全外阴切除术”3种术式名称。（2）在病理部分强调了测量转移淋巴结大小的重要性，需以直径2mm及5mm为临界点报告阳性淋巴结大小。以2mm为界分流不同的治疗方式，以5mm为界确定分期。（3）修改病灶阴性手术切缘为至少超过1cm。（4）新增推荐：晚期转移癌如原发灶已控制，远处转移灶数目为1~5个时可考虑射频消融治疗。（5）新增病理学评估原则（从2019年第2版开始）。

2  分期

采用国际妇产科联盟（FIGO）2009外阴癌分期及美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期，见表1~3。

3  初始治疗

术前需进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括血常规、病灶活检、病理诊断、肝肾功能检查，麻醉下膀胱镜检查及直肠镜检查。影像学检查可用于判断肿瘤浸润范围和制定治疗方案，可行生殖道HPV检测及血清HIV检测。另外，建议患者戒烟及提供必要的咨询干预。
治疗前可大致分为以下3种情况：（1）早期肿瘤：即T1期和小病灶的T2期（指肿瘤直径≤4cm，无侵犯尿道、阴道或肛门）。（2）局部晚期肿瘤：即大病灶的T2期（指肿瘤直径＞4cm）和T3期（指肿瘤侵犯尿道、阴道或肛门）。（3）晚期肿瘤：肿瘤转移超出盆腔，即任何期别的T、任何期别的N和超出盆腔的M1期病变。

早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤行手术结合放疗，晚期、转移肿瘤行姑息、对症及支持治疗。

3.1    早期肿瘤（T1期和小病灶的T2期）    先行病灶活检。

3.1.1    病变浸润深度≤1mm    行局部扩大切除术（wide local resection）。术后病理证实病灶浸润深度≤1mm，随访。病灶浸润深度＞1mm，需补充手术（见下文3.1.2部分）。

3.1.2    病灶浸润深度＞1 mm或T2期病变    根据病灶位置决定术式：（1）单侧病变（病灶距外阴中线≥2cm），行局部广泛切除术（radical local resection）+单侧腹股沟股淋巴结评估（前哨淋巴结活检术或单侧腹股沟股淋巴结切除术）。（2）中线部位病变（前部或后部），行局部广泛切除术+双侧腹股沟股淋巴结评估（前哨淋巴结活检术或双侧腹股沟股淋巴结切除术），术后均根据原发灶及淋巴结的病理结果决定辅助治疗。

3.2    早期肿瘤手术后的辅助治疗    需根据原发灶及淋巴结状态而定。

对于原发灶而言，初始治疗后的高危因素包括手术切缘阳性、淋巴脉管间隙浸润、切缘邻近肿瘤、肿瘤大小、浸润深度、浸润方式（跳跃性或弥漫性），其中外阴手术切缘阳性是术后复发的重要预测因素。若手术切缘阴性，术后可随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗；若手术切缘阳性，可考虑再次手术切除至切缘阴性，术后随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗。外阴切缘阳性无法再次手术切除或再次手术切缘仍为阳性者，需辅助外照射放疗。

对于淋巴结状态而言，分为以下3种情况：（1）淋巴结阴性（前哨淋巴结或腹股沟股淋巴结），术后可随访观察。（2）前哨淋巴结阳性，需根据阳性淋巴结大小决定后续处理，如为单个直径≤2mm的前哨淋巴结转移，行外照射放疗±同期化疗；如直径超过2mm，可考虑先行系统性腹股沟股淋巴结切除术（优先推荐），术后行外照射放疗（对于≥2个淋巴结阳性或淋巴结囊外扩散者，选择放疗为1级证据）±同期化疗，也可直接行外照射放疗±同期化疗。（3）腹股沟股淋巴结切除术后发现淋巴结阳性，建议外照射放疗±同期化疗（对于≥2个淋巴结阳性或淋巴结囊外扩散者，选择放疗为1级证据）。

3.3    局部晚期肿瘤（大病灶的T2期和T3期）    腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理。先行影像学检查：（1）影像学检查未发现可疑淋巴结，先行腹股沟股淋巴结切除术。若术后病理发现淋巴结阳性，行外阴原发灶/腹股沟股区/盆腔的外照射放疗＋同期化疗。若淋巴结阴性，行外阴原发灶（±选择性覆盖腹股沟股淋巴结区）的外照射放疗＋同期化疗。（2）如影像学检查发现可疑淋巴结（包括局限于盆腔的M1期淋巴结转移），可选择：①不行腹股沟股淋巴结切除术，可考虑对增大的淋巴结进行细针穿刺活检，确认转移后行外阴原发灶/腹股沟股区/盆腔的外照射放疗＋同期化疗。②行腹股沟股淋巴结切除术。若术后病理淋巴结阳性，行外阴原发灶/腹股沟股区/盆腔的外照射放疗＋同期化疗；若淋巴结阴性，行外阴原发灶（±选择性覆盖腹股沟股淋巴结区）的外照射放疗＋同期化疗。

3.4    晚期肿瘤    转移超出盆腔（任何期别T、任何期别N和超出盆腔的M1期病变）可考虑局部控制或姑息性外照射放疗和（或）全身治疗，或者采用最佳支持治疗。

4  手术分期原则

手术分期包括完整切除外阴原发灶（大体手术切缘距病灶至少1cm），单侧/双侧腹股沟股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。腹股沟股淋巴结切除术的范围是上达腹股沟韧带，内近股三角，深达筛筋膜。淋巴结状态是决定患者生存期的最重要因素。

既往采用单切口连续整块切除外阴肿瘤及双侧腹股沟浅/股深淋巴结，该术式并发症发生率较高。现行标准术式为外阴及腹股沟分开的三切口术式。外阴原发肿瘤切除术式根据原发灶的大小及浸润范围而定，包括局部广泛切除术、广泛半外阴切除术及广泛全外阴切除术。局部广泛切除和广泛外阴切除术的切除深度类似，均需达泌尿生殖隔或耻骨筋膜。目前，并无比较以上术式手术效果的前瞻性临床研究，已有的回顾性研究数据表明局部广泛切除术与广泛外阴切除术的复发率无异。

ⅠA期患者因淋巴结转移率＜1%，不推荐行腹股沟股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。ⅠB~Ⅱ期患者淋巴结转移率＞8%，推荐行腹股沟股淋巴结切除术。当外阴原发单一肿瘤直径＜4cm，距离外阴中线≥2cm且临床检查腹股沟股淋巴结阴性时，可行同侧腹股沟股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。若外阴原发肿瘤距离外阴中线＜2cm或跨越中线部位，推荐行双侧腹股沟股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。若在肿瘤同侧淋巴结切除术中发现任何增大或可疑转移的淋巴结，需行快速冰冻病理检查确定是否转移，以指导淋巴结切除术的范围及是否切除对侧腹股沟淋巴结。同侧腹股沟淋巴结切除术后病理阴性，对侧腹股沟淋巴结转移率＜3%。同侧腹股沟淋巴结切除术后病理阳性者，可切除对侧腹股沟淋巴结或腹股沟区放疗。对于某些位于外阴一侧病灶直径≤2cm、浸润深度≤5mm的外阴癌患者，若同侧腹股沟淋巴结出现单发及较小的淋巴结转移，而临床上未发现对侧腹股沟淋巴结肿大或转移时，也可不切除对侧腹股沟淋巴结或放疗。新辅助放疗+以铂类为基础的同步化疗可使局部晚期患者获益。若同步放化疗后病灶未达完全缓解，可对适合手术者切除残余病灶。对于无法切除的大块的腹股沟股淋巴结病灶或外阴癌原发灶T3期的治疗方法尚未明确，可考虑以下治疗方案：（1）对大块淋巴结病灶行减瘤术，术后对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗。（2）对双侧腹股沟区及外阴原发灶单纯行以铂类为基础的同步放化疗。

5  腹股沟股区前哨淋巴结显像的应用原则

腹股沟股淋巴结切除术后并发症发生率较高，20%~40%的患者存在伤口并发症，30%~70%的患者出现淋巴水肿。越来越多的证据表明，对部分外阴鳞癌患者而言，腹股沟股区前哨淋巴结活检术可代替系统性淋巴结切除术。前哨淋巴结活检术可在不遗漏淋巴结转移灶的同时降低术后并发症的发生率。前瞻性研究已在外阴鳞癌患者中证实了前哨淋巴结活检术的可行性、安全性、准确性及腹股沟区淋巴结的低复发率。

前哨淋巴结活检术适用于临床和（或）影像学检查均未发现腹股沟区淋巴结转移、直径＜4cm的单发外阴病灶患者。前哨淋巴结活检应由有丰富前哨淋巴结显像操作经验的术者施行，可提高前哨淋巴结的检出率。使用放射性胶体及染料可提高前哨淋巴结检出的敏感性。最常用的放射性胶体是99mTc，通常在外阴切除术及淋巴结切除术前2~4h注射。术前的淋巴显像有助于前哨淋巴结的定位。最常用的染料是1%的异硫蓝，在肿瘤周围的2、5、7及10点方向皮内注入4 mL染料。推荐在外阴病灶切除前行前哨淋巴结显像，以免影响外阴原发灶与腹股沟淋巴结间的淋巴交通网络。另外，异硫蓝染料仅在外阴原发灶相关的第一组淋巴结中短暂显示（如30~60 min）。为了明确腹股沟淋巴结切除的位置及范围，推荐淋巴结切除术前应用伽马探测仪在腹股沟股淋巴结区探测注入的放射性胶体。若一侧的前哨淋巴结无法检出，则行该侧的系统性腹股沟股淋巴结切除术。若前哨淋巴结中发现直径＞2mm的转移灶，推荐完成系统性腹股沟股淋巴结切除术。若单侧前哨淋巴结阳性，需手术评估对侧腹股沟股淋巴结和（或）辅助外照射放疗。对前哨淋巴结行选择性冰冻切片检查，有助于术中判断是否需行系统性单侧/双侧腹股沟股淋巴结切除术。

6  放疗原则

肿瘤靶向放疗是针对已知或可疑肿瘤侵犯部位的放疗。肿瘤靶向外照射放疗（EBRT）的照射区域是外阴和（或）腹股沟股淋巴结、髂外及髂内淋巴结区。后装放疗有时可用于治疗原发病灶。需结合临床检查及影像学结果以确保足够的肿瘤覆盖区域及合适的淋巴结靶区。对于大块肿瘤患者，靶区设计需保证覆盖肿瘤周边组织。少部分患者只需治疗表浅外阴病灶，可使用浅层电子束照射。已报道的放疗技术有很多种。近期一项国际性研究已发表了如何更好地规范放疗适应证及放疗技术的建议。绝大多数患者会出现程度不一的急性放疗副反应（如腹泻、膀胱刺激征、疲乏、皮肤黏膜反应），且可能随着同期化疗进一步加重症状。这些毒性反应必须积极处理（如局部皮肤护理、用药缓解症状），尽量避免中断治疗。急性反应可在放疗结束后数周逐渐缓解。术后辅助治疗需尽快开始，最好在术后6~8周内进行。

7  同期放化疗后治疗效果评估

7.1    原发灶及淋巴结区无残余病灶    可考虑治疗结束3个月后行瘤床的组织活检以便病理学上确认完全缓解。活检结果阴性者定期随访；活检结果阳性者再行手术切除，切除术后能达到切缘阴性者随访，切缘仍阳性者可考虑辅加手术（对某些中央型复发患者可考虑盆腔廓清术）、外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗。

7.2    原发灶和（或）淋巴结区有残余病灶    可手术者再次手术切除。术后切缘阴性者随访，切缘阳性者可考虑再次手术（对某些中央型复发患者可考虑盆腔廓清术）、外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗；无法再次手术者，可考虑加外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗。

8  全身治疗原则

同期放化疗中化疗药物推荐顺铂单药、氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂及5-FU+丝裂霉素C。晚期、复发及转移灶的化疗方案首选顺铂单药、卡铂单药、顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、顺铂/紫杉醇/贝伐珠单抗，其他可选方案有紫杉醇单药、顺铂/长春瑞滨、埃罗替尼（Erlotinib）（2B级证据）、顺铂/吉西他滨（2B级证据）及卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗（2B级证据），某些情况下可用的方案有帕姆单抗（PD-L1阳性或存在MSI-H/dMMR的肿瘤二线治疗），对于基因检测提示神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）基因融合阳性的肿瘤患者，推荐用拉罗替尼或恩曲替尼。

9  病理学评估原则

鳞癌的组织学分级无明确标准，病理学上判断可存在主观性。外阴上皮内病变（VIN）癌变为外阴鳞癌的两条通路可分为HPV相关及非HPV相关。非HPV相关的VIN和外阴鳞癌常见于慢性外阴炎性疾病，如硬化性苔藓。HPV相关的鳞癌常发生于年轻女性，通常表现为多灶性，与经典的VIN相关，可并发下生殖道其他部位的鳞状上皮病变，免疫组化检测为p16阳性，p53阴性。非HPV相关的鳞癌常见于年长女性，为单一病灶，与分化型外阴上皮内病变（dVIN）有关，免疫组化检测可表现为p53阳性，p16常为阴性或局灶阳性。一项Meta分析结果显示，相比非HPV相关性鳞癌，HPV相关性鳞癌的预后更好。HPV相关性分析有助于识别肿瘤的癌变通路，并可能提供相关的预后信息。

外阴鳞癌的病理学评估内容如下。

9.1    外阴    手术方式（部分/全/根治性外阴切除术）、肿瘤部位、肿瘤大小（包括最大径线和两条辅助径线）、肿瘤灶数目、组织学类型、组织学分级、浸润深度（单位mm，测量方法见图1）、手术切缘状态、淋巴脉管浸润。

9.2    其他组织/器官受累    包括阴道、尿道、肛门、膀胱黏膜、直肠黏膜、盆骨及其他部位。

9.3   淋巴结（如手术切除）  前哨淋巴结需进行超分期以检测是否有少量转移灶；淋巴结数目，包括直径≥5mm的淋巴结转移、≤5mm的淋巴结转移、孤立的肿瘤细胞团（≤0.2mm）；复发、进展或转移的患者可行MMR/MSI、PD-L1和（或）NTRK基因融合检测。

10   影像学检查项目选择原则

10.1    初始评估    行胸部X线检查，若结果异常行胸部CT平扫。建议盆腔MRI检查辅助制定手术及放疗方案。T2期、大块病灶或怀疑转移者推荐行全身PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查。根据症状等临床表现怀疑转移者可考虑行其他影像学检查。

10.2    随访监测    怀疑复发或转移者可行胸部/腹部/盆腔CT检查或全身PET-CT检查。初始根治性治疗后，可行PET-CT检查以评估治疗效果，再根据症状等临床表现选择其他影像学检查。

10.3    确诊复发    如果随访期间从未行全身PET-CT检查，推荐行PET-CT检查。盆腔MRI检查有助于制定治疗方案。

11   随访

治疗后前2年每3~6个月随访1次，第3~5年每6~12个月随访1次，以后每年随访1次。建议行子宫颈/阴道细胞学筛查（可包括HPV检测）以早期发现下生殖道上皮内病变。若症状或临床检查怀疑复发，需行影像学检查及实验室检查（血常规、血尿素氮、肌酐）。需进行健康宣教，内容包括可能的复发症状、外阴营养不良表现、定期自检、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用、治疗后可能导致的长期及晚期并发症等。

12  复发的治疗

临床怀疑复发，需行影像学检查了解转移灶情况，建议病理活检以确诊远处转移。复发分局部复发和远处转移，治疗可分为以下两种情况。

12.1    局限于外阴的临床复发（淋巴结阴性）    （1）无放疗史者，可选择：①根治性切除病灶±单侧/双侧腹股沟股淋巴结切除术（既往未切除淋巴结者），若术后切缘、淋巴结影像学、病理和临床检查均阴性，可随访观察或外照射放疗；若切缘阳性，但淋巴结影像学、病理及临床检查均阴性，可再次手术切除，或外照射放疗±后装放疗±同期化疗（支持同期化疗的证据等级为2B级）；若切缘阴性，淋巴结阳性，术后行外照射放疗±同期化疗；若切缘及淋巴结均阳性，术后行外照射放疗±后装放疗±同期化疗±再次手术切除。②外照射放疗±后装放疗±同期化疗，治疗后病变完全缓解者定期随访。仍残留明显的外阴病灶者再次手术切除，术后定期复查。（2）有放疗史者，手术切除复发灶，术后定期随访。

12.2    淋巴结复发或远处转移    （1）腹股沟股或盆腔淋巴结复发：既往未接受外照射放疗者可切除阳性淋巴结，术后辅助外照射放疗±同期化疗。既往有放疗史者，合适的病例可考虑手术切除，术后化疗；或直接全身化疗和（或）外照射放疗，或最佳支持治疗。（2）多发盆腔淋巴结转移或远处转移或既往曾接受盆腔放疗：全身化疗和（或）外照射放疗，或最佳支持治疗。

13  讨论

13.1    手术名称和手术方式    外阴癌手术分两部分，即外阴病灶切除和腹股沟股淋巴结切除。淋巴结切除从单切口演变到目前与外阴切口分开的单独腹股沟区三切口，已成为标准术式。目前常用腹股沟区横切口，随着手术技巧的提高，一个长约4~6cm的横直线切口已能满足整块切除腹股沟股淋巴结之需，并且比纵切口更利于愈合。前哨淋巴结活检术在外阴癌应用已经很多年，也很成熟，能够减少术后并发症并不降低治疗效果，值得推广。腹腔镜和达芬奇机器人用于腹股沟股淋巴结切除术也有报道，但相比改良的腹股沟区横切口并无优势。外阴切除术式和名称则五花八门，各术式也无明确切除范围标准。本版指南将外阴切除术式简化为“局部广泛切除术”“广泛半外阴切除术”及“广泛全外阴切除术”3种，简单明了。这3种术式的切除深度相同，不同的是外阴皮肤的切除范围。“局部广泛切除术”是指以外阴病灶为中心，达到一定的阴性切缘，目前推荐的阴性切缘是≥1cm。“广泛半外阴切除术”及“广泛全外阴切除术”则指一侧或两侧外阴的广泛切除，同样要求达到足够的阴性切缘。一般来说，局限病灶的标准术式为“局部广泛切除术”，弥漫或多发病灶采用“广泛半外阴切除术”及“广泛全外阴切除术”。指南中针对T1期、病变浸润深度≤1mm肿瘤推荐的“局部扩大切除术”，与“局部广泛切除术”的手术范围并无明确界定，中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科林仲秋团队的做法是将“局部扩大切除术”的肉眼阴性切缘控制在0.5~1cm。值得指出的是，对于这些肿瘤体积小的切口，无论阴性切缘是0.5cm还是≥1cm，术后伤口愈合率差别是不大的，选择≥1cm的阴性切缘更保险，因为术前诊断浸润深度≤1mm不一定准确，术后病理浸润深度有升级的可能，选择≥1cm的阴性切缘就可以避免可能发生的外阴二次手术的可能。

13.2    手术切缘及术后处理    外阴癌局部复发或新发病灶发生率较高。手术切缘状态为复发的重要预测因素。复发当然也与病理分型有关，非HPV相关性鳞癌者复发或新发肿瘤发生率也比HPV相关鳞癌高。既往认为初次手术必须达到足够的手术切缘，至少达到肉眼2cm以上、镜下需超过8mm的阴性切缘。传统的标准受到近期多项文献研究的质疑，这些研究表明更小的镜下阴性切缘距离是可以接受的，特别是当为了保留外阴敏感部位及维持性功能时。因此，目前镜下靠近切缘的定义从1~8mm不等。基于此，指南推荐手术时不再强调距离病灶2~3cm切除，大于1cm即可。指南中还提到的“局部扩大切除术”，其肉眼手术切缘可以小于1cm。当术后病理发现切缘靠近病灶时，可定期密切随访。切缘为癌者，则需考虑再次手术切除或辅助性局部放射治疗。这些治疗策略的风险-获益比和治疗相关并发症必须个体化考虑。再次手术切除和外阴辅助放疗的生存获益目前尚未明确。当切缘阳性是累及尿道、肛门或阴道时，再次手术切除过多组织可能会导致功能障碍及影响患者生存质量，选择补充放疗更合理。决定是否再次手术还需结合淋巴结状态，当患者合并腹股沟淋巴结转移时，已有明确指征术后需要补充外照射放疗±同期化疗，即使切缘阳性或切缘靠近病灶，选择再次手术并无必要，宜选择外阴和腹股沟区同时放疗。

13.3    局部晚期肿瘤治疗方式之争    局部晚期肿瘤是指外阴肿瘤病灶直径超过4cm的肿瘤，选择放疗还是手术±术后放疗一直存在争议。NCCN指南和FIGO指南的推荐也有差异。在NCCN指南中，推荐的主要治疗方法是放疗，放疗区域包括外阴病灶和腹股沟区，手术只用于切除腹股沟淋巴结，病理确定腹股沟淋巴结是否有转移，指导在外阴病灶放疗的同时是否行腹股沟区的放疗。FIGO指南则倾向于在手术不影响尿道和肛门功能的前提下，可以考虑先切除外阴病灶，再根据病理结果决定术后是否补充放疗或化疗。在讨论该问题时，不能忽略医疗水平、医疗设备和医生工作量的差异。放疗效果与能否做到精准、个体化放疗密切相关，适形、插值等放疗技术需要花很多时间去精雕细刻。在医疗资源紧缺、工作量大、每例患者治疗时间有限的情况下，即使具备了先进的放疗设备，在现实中是很难做到针对某个个体花很多时间而置很多排队等待急需治疗的患者于不顾。在放疗设备匮乏的情况下，放疗更无从谈起。结合目前国内现状，针对局部晚期肿瘤外阴病灶的处理，更多地选择手术切除可能更切合实际。

13.4    晚期、转移外阴癌的全身治疗    化疗可用于放疗增敏和晚期、转移肿瘤的治疗。由于外阴癌病例少，没有足够的病例可以开展前瞻性随机对照研究，目前外阴鳞癌的全身治疗多参考子宫颈鳞癌的治疗方案。化疗以铂为基础，同时可考虑加贝伐单抗等抗血管生成药物。免疫治疗也已用于晚期、转移外阴癌的治疗中，PD-L1、MMR/MSI及NTRK基因融合等检测有助于选择合适的靶向药物。（参考文献略）