郁琦教授：POR定义及治疗策略

一.POR的定义和发生率

根据国外文献报道，IVF中低反应发生率为9-24%，但定义不统一。国内资料则是指获卵数小于4个，总Gn用量>3000IU，发生率为11.9%。不同国家、地区、医院的发生率也存在差异。

由于二胎政策的放开，社会、经济方面的压力，使得生育年龄不断提高。Gn第5天窦卵泡分泌的抑制素B无法预测卵巢反应性及得到起始剂量。POR缺乏统一的定义，会阻碍临床医生对该类患者采取统一的治疗策略。目前大量临床研究纳入的患者人群异质性较大，更多是相对于正常人群反应不良的患者，而不是真正的低反应者，因而探寻的策略就不适合这部分患者。另外，因非常大的异质性，即使是最热心的研究者，也不能否认都在传递或采纳Mata分析结果时会犹豫。极不建议再实施进一步的荟萃分析。依据欧洲生殖与胚胎学协会对于POR的标准，仅为了研究的急切需要，利于设计适当的临床研究，纳入均质的患者人群以减少偏倚，有效评估和对比不同方案疗效，探索出有效治疗POR的策略，实现临床实践中对POR患者的标准化管理。

ESHRE共识关于POR定义。满足以下至少两条：①高龄（≥40岁）或任何其它POR危险因素。②曾发生过POR（传统刺激方案时获得≤3个卵）。③卵巢储备功能检测指标异常（如AFC，5-7个窦卵泡或AMH，0.5-1.1ng/ml）。此外若两次都为POR，则确定为POR。年轻患者或卵巢功能检测正常患者，连续两次最大刺激剂量反应不足则可定义为低反应。虽然Bologna标准给临床研究的POR定义提供了非常有用的模板，但在研究设计时，会遇到方法学的挑战。因该定义包含各种POR亚组人群，具有不同的基线特征和未知的临床预后，存在潜在的偏倚。研究显示随获卵数增多，妊娠率增加，大多数都认为4为获卵数cur-off值（妊娠率出现明显差异）。虽然卵巢功能检测水平预测卵巢储备有一定价值，但预测妊娠结局则很有限。一项大型的前瞻性研究显示35岁后，活产率明显降低。因此普遍采用Bologna定义不足以预测POR不同治疗方法的妊娠结局。未能准确预测POR的生殖潜能，但统一的定义为发现同质性的患者，通过RCT研究，探寻出对这类患者最有效的治疗。一次POR可能只是一个偶然，有研究显示约1/3的前次POR者在接下来的周期反应正常（Klinkert et al，2004）。欧洲流行的波塞冬卵巢反应的分类方法以35岁为标准，小于等于35岁卵泡多/少，>35岁卵泡多/少——四组定义卵巢的反应性。

年龄>40岁患者，且卵巢功能检测异常，预示其卵巢储备下降，为expected POR。年轻患者，具有明确的卵巢储备下降的危险因素，卵巢功能检测异常，也归为expected POR。意外的（Unexpected）POR指患者卵巢功能检测正常，但在第一IVF周期出现低反应：HCG日优势卵泡数≤3，获卵数<4或E2水平 ≤500 pg/ml；获卵数≤3和/或每个获得卵注射超过900IU r-FSH；且未检测到卵巢储备指标异常，可能因膜细胞功能缺陷等原因导致。

二、POR治疗策略——持久的挑战！

随着二胎政策的放开，生育年龄逐渐增加，我国2017年出生人口为1600-1700万较2016年减少30万，头胎与二胎比例各半，2017年孕产妇的死亡率较2016年高30-40%，与高龄产妇生育息息相关。时代的变迁，我们更应满足患者的需求，并且学会面对与处理各种情况的发生。

POR在进行临床促排卵方案前，使用生长激素、DHEA、左卡尼丁、白黎芦醇等药物，并未改善卵巢功能。进行辅助生殖治疗，常用的三种方案为长方案、短方案、拮抗剂方案。目前认为短方案的效果较差。通过一项RCT研究显示，2007-2012年期间，前周期POR：Gn>300IU/d，获卵数小于3或周期取消，年龄≤40岁患者的研究显示，拮抗剂方案对于临床妊娠率稍差，短方案获卵数较差。周期取消率三种方案相同。拮抗剂方案实际上并不绝对影响新鲜胚胎移植妊娠率，可能拮抗剂方案对黄体功能有一定影响，可以采用短效GnRHa加强黄体支持，或可解决问题。

一项2009-2011年的回顾性研究，对照了不同促排卵方案对于POR的影响，共592 POR周期，各方案疗效相当。GnRHa短方案优于CC拮抗剂方案和LZ拮抗剂方案。“mild”——微刺激方案的花费少，但获卵数较少，周期取消率高。从统计学角度说，若将费用平均至每一个获卵数，则微刺激与自然周期方案较刺激方案费用高，因此国外较少进行微刺激、自然周期方案。

研究显示无限增加Gn起始剂量未能使预期POR获益，一项RCT研究显示，AFC<5患者进行第一个IVF周期，比较了150IU与300IU rFSH的影响； 另一项RCT研究显示， AFC<12患者，GnRHa降调节后，300IU 、450IU和600IU rFSH进行比较，结果显示300IU rFSH后再增加剂量无额外获益，增加起始剂量，也未能获得更多的卵子，但适时添加rLH可增加POR患者的获卵数及临床妊娠率。添加CC可显著增加获卵数与生化妊娠率，降低周期取消率。来曲唑也有类似益处。但对临床妊娠率和活产率无明显增加，需要进一步的RCT研究予以确认。通过对AFC<5个，40岁及以下；DHEA75mg/d治疗12周，主要终点为12周时AFC的研究可以看出，DHEA未能改善POR卵巢功能储备和反应性，这些均有待进一步研究。

鉴于目前进行的rhGH改善卵巢反应不良史患者临床试验样本量的限制，Kolibianakis等对多个符合标准的临床试验进行了荟萃（Meta）分析。生长激素GH在POR患者IVF中并未增加获卵数，但可改善卵子质量，临床妊娠率、活胎出生率的也相对较好。

一项RCT研究显示，POR患者进行D2与D3移植，临床结局并无差异。囊胚的移植成功率高，优质胚胎的选择是通过培养来实现。但如果只有1-2个胚胎，D2移植可作为POR患者的一种治疗策略，而35岁以下的POR，D3移植结局更佳。

另一项RCT研究比较了添加雌激素的方法，给予E2 4mg/d，结果显示添加E2未能改善POR患者妊娠结局。POR的黄体支持（LPS）添加E2也存在争议。

总而言之，POR定义存在较多争议，不统一的标准为探寻有效统一的临床证据提出很大挑战。临床医生日常工作对POR的界定的合理性，有待商榷。根据目前的研究表明，无确切证据显示哪一种超促排卵方案更具优势。需要进一步的高质量临床研究，在统一POR定义下探索出最佳促排卵方案，移植策略及黄体支持方案，优化IVF结局。此外对于预后效果极差的POR患者，临床决策时应考虑伦理及患者预期等信息。

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??职称：主任医师??

简介：医学博士，教授，主任医师，博士生导师。北京协和医院妇产科副主任，妇科内分泌专业组组长，辅助生殖中心总负责人。中华医学会妇产科学分会绝经学组组?长，中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组委员，中国医疗保健国际交流促进协会妇产科分会副主任委员，中国妇幼健康研究会生殖内分泌专委会副主任委员，亚太绝经联盟候任主席。国际绝经学会《Climacteric》杂志副主编、《国际妇产科学杂志》、《中华妇产科杂志》、《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》、《实用妇产科杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》、《生殖医学杂志》和《中国妇产科临床杂志》编委。多年来从事妇科内分泌工作，进行绝经、不育、月经相关疾病和性发育异常等的临床和科研，1999年曾赴日本研修体外受精技术1年。承担包括国家自然科学基金和十五、十一五、十二五科技攻关课题在内的多项相关科研课题，发表论文近百篇，并多次获得北京协和医院先进工作者称号。