2022年终学术盘点丨魏丽惠教授：2022年宫颈癌疫苗研发及应用回顾与展望

原创魏丽惠妇产科在线

年终盘点

【编者按】宫颈癌是全球女性第二大肿瘤疾病，也是我国女性第二大肿瘤疾病。人乳头瘤病毒（HPV）感染与宫颈癌的发生关系非常密切，几乎所有的宫颈癌均与高危型HPV持续性感染有关。因此，接种HPV疫苗对防控HPV感染及相关疾病的发生至关重要。

目前我国在宫颈癌疫苗方面有哪些新的进展和突破？值此岁末之际，妇产科在线特别邀请到北京大学人民医院魏丽惠教授就宫颈癌疫苗研发及应用进行盘点与分享。

HPV疫苗研究最新进展

2022年4月世界卫生组织（WHO）免疫战略咨询专家组（SAGE）召开会议，对过去几年的单剂次HPV疫苗接种疗效研究进行了审议，综合现有文献及数据认为，单剂次HPV疫苗接种方案可以有效预防由HPV持续感染引起的宫颈癌，与两剂或三剂方案的效果相当。

2020年11月，WHO提出加速全球消除宫颈癌战略目标，其中包括了在2030年前全球90%的15岁以下女孩完全接种HPV疫苗等目标。魏丽惠教授表示，2030年实现该目标略有难度，根据非洲、南美洲、印度等部分国家短期非大样本、大数据前瞻性研究得出接种1剂可以看到一定效果。

为了尽快实现2030年90%的15岁以下女孩接种HPV疫苗目标，SAGE建议采用以下免疫程序：（1）9~14岁女性（最优先人群）接种1剂次或2剂次；（2）15~20岁女性接种1剂次或2剂次；（3）20岁以上女性接种2剂次（间隔6个月）；（4）HIV特殊免疫缺陷的女性患者，必须接种3剂次。该建议的提出在世界上引起了轰动，是否能够尽早实现接种疫苗消除宫颈癌的战略目标，对此中国专家也进行了讨论。

目前英国将要推出单剂次的接种，但并未寻得真实世界更多的大样本研究数据。魏丽惠教授提到，接种HPV疫苗之后的保护效果为14年之久，如果先接种1剂次，将来在条件允许的情况下补齐另外两剂，是否同样起到继续加强免疫的作用，由于证据有限，还需要积累更多更全面的研究数据。

我国缺少接种1剂次后预防效果的报告和数据，在III期临床试验中，部分女性接种了1剂次或2剂次之后停止了继续接种，但在完全接种3剂疫苗的女性中进行III期临床试验总结，国产二价HPV疫苗III期临床试验的终期分析研究表明，二价疫苗可以在预防HPV16、18、CIN II以上相关型别病变和持续感染中表现出百分之百的保护效力，四价疫苗与之相当。

国内疫苗接种是根据《疫苗接种法》以及国务院和卫健委颁布的相关文件执行。鉴于我国人口众多，HPV疫苗需求量大，目前的疫苗无法完全满足我国女性接种需求。

二价疫苗目前由三家企业生产，三者在9~14岁均可兼容2剂，其他疫苗包括四价、九价疫苗，在9~45岁年龄段需要接种3剂。HPV疫苗属于非免疫规划二类疫苗，按照国家批准疫苗说明书的规定执行，秉持知情同意、自愿自费的原则到规定的免疫接种医疗机构按需接种。

2022年HPV疫苗国外研究进展

HPV疫苗接种时间是根据III期临床试验数据得出的有效性及安全性结果。III期临床试验在国际上已有大批人群，根据数据总结得出的免疫原性，其中包括疫苗接种以后的阳转率以及抗体滴度，从国内外的III期临床研究看到，成人女性在接种疫苗之后无论是HPV16型、18型，或是16~26岁、27~35岁、35~45岁的年龄段，能够看到接种疫苗后的阳转率几乎是98%~100%，这也说明疫苗接种后人体有良好的免疫反应。抗体滴度可以反映接种疫苗的有效性，9~16岁女性中抗体滴度＞成年女性2~3倍，因此反映出年龄较小女性接种疫苗效果更佳。

可以在疫苗接种以后6~12个月看到对HPV相关型别感染的预防。实际上中国人群试验均看到，接种疫苗后第6~12个月对HPV感染的预防效果接近92%~98%，根据时间来查看疫苗接种组和安慰剂对照组，疫苗对高级别病变的预防效果也到达了96%~97%。

四价疫苗与国产二价疫苗均参与了临床试验，疫苗对CIN II以上相关型别病变的预防效果达到100%，特别是对于已经进行了III期临床试验的368名20~45岁的中国女性，继续随访近11年后得出的结果是，与安慰剂组对照，在疫苗接种组尚未看到与HPV16型、18型相关的CIN II 以上的高级别病变。试验结论证明疫苗保护效果长达11年，在中国也达到100%的效果。在北欧14年的研究中也得出100%的保护效果，这是当前国际上报告HPV疫苗效果最长久的年份，未来也会继续观察随访，提供更完整的试验数据。

从临床随机对照试验（RCT）得出的效果，进行III期临床试验的伦理审查是无法将宫颈癌作为终点指标，在上市之后随着时间的延长，需要看疫苗对于高级别病变到底有怎样的效果。疫苗的保护效率来自III期临床试验继续观察的结果，其中疫苗对感染的保护效果达到75%~97%。对CIN的保护效率达到87.3%~100%，在长期保护效率中四价为14年，对成年女性的保护也达到了10~11年的效果。2014年九价疫苗上市之后的保护效果为9.5年，进口二价疫苗保护效果10年，国产二价疫苗保护效果5年。

疫苗上市之后必须对人群进行长期的研究与随访，目前两项成熟的数据来自北欧，170万名10~30岁的女性，17岁以下女性接种疫苗后宫颈浸润癌发生率降低了88%，17~30岁女性接种疫苗以后宫颈浸润癌发生率降低了53%。来自2021年英格兰报道的最新数据，12~13岁女性接种疫苗之后无论是癌前病变还是宫颈浸润癌均有非常明显的下降，宫颈浸润癌下降了87%，14~16岁组下降了62%，16~18岁组下降了34%，研究数据证明，接种疫苗以后确实能够减少宫颈癌发病情况，有效预防宫颈癌，这也使大家对HPV疫苗消除宫颈癌有了越来越多的信心。

国产HPV疫苗研发及应用情况

众所周知，中国是人口大国，9~45岁的女性在中国约有3亿，接种人群对HPV疫苗的需求量较大。目前，国内有五款HPV疫苗获批，除2019年批准使用的国产万泰生物和2022年批准使用的国产玉溪泽润两款国产疫苗外，其他三款为进口，分别是葛兰素史克的二价HPV疫苗、默沙东的四价HPV和九价HPV疫苗。国产二价玉溪泽润疫苗的免疫接种适应人群为9~30岁女性，其他疫苗的接种年龄范围均在9岁~45岁。

2022年8月根据中国人群免疫桥接试验结果获得的批准，九价疫苗接种年龄范围由16~26岁扩龄到9~45岁。面对中国如此庞大的需求量，出现多种类的疫苗也是发展的趋势，目前有十几种疫苗开始了临床III期试验，相信随着时间的进展，会有越来越多种的疫苗问世。此外，疫苗的生产量也会逐年增加，社会发展使得人群对疫苗有了更新的认识，接种量也会逐步增大，国内HPV疫苗前景未来仍需继续努力。

HPV疫苗未来研究及展望

加速消除宫颈癌的战略当中，HPV疫苗是重中之重，特别是年龄较小的女性接种疫苗是非常关键的问题。我国接种HPV疫苗目前尚未纳入国家免疫计划当中，政府及国家卫生健康委也曾多次提出，在探讨如何根据各地区的经济情况、人群认知程度，将疫苗纳入计划免疫的方法和路径。

另外，2030年国家健康城市发展目标也入选了HPV疫苗接种，大力开展人群宣传，通过政府、各级医疗机构、医务人员及媒体的大力宣传，随着多方面、多层次、多角度去做工作，大家对HPV疫苗的认识也会越来越广，很多城市包括鄂尔多斯、成都等，根据城市情况推动HPV疫苗的接种。此外，成年人也应该积极接种，推动消除宫颈癌的战略目标得以早日实现。还要特别强调，在接种疫苗后还要特别注意定期接受宫颈癌筛查。